제조지원설비 밸리데이션 관련, Part 1. 제조용수 시스템 (feat. 제조지원설비 등 밸리데이션 민원인 안내서, 생물학적제제등 제조지원 설비 밸리데이션 및 유지관리)

이번에 공부할 내용은 제조지원설비 밸리데이션에 대해서이다. 

식약처에서 배포한 규정으로는 "제조지원설비 등 밸리데이션 민원인 안내서"와 "생물학적제제등 제조지원 설비 밸리데이션 및 유지관리 가이드라인"이 있다. 

 

위 두 규정을 참고하여 제조용수 시스템 설계, 밸리데이션, 유지보수를 정리했다.

 

서론

 

2009년에 작성된 제조지원설비 등 밸리데이션 민원인 안내서를 참고하여 작성한 거라 국내 자료만 참고하였다. 2025년 현재 기준으로는 FDA, EMA, ISPE, ICH 등 국제 규격을 모두 참고해야 한다고 생각한다.

 

참고해야 할 자료로는 아래와 같이 설명하고 있다.

 1. 약사법 시행 규칙 별표 2. "의약품 제조 및 품질관리 기준" 

 2. 약사법 시행 규칙 별표 3. "생물학적제제등 제조 및 품질관리 기준"

 3. "의약품 등 밸리데이션 실시에 관한 규정" 및 " 새 GMP 해설서"

 

위 자료를 기반으로 작성된 안내서이므로 정확한 내용은 참고 자료들을 검토하는 것이 좋을 것이다.

 

제조용수 밸리데이션

 

 1. 목적

밸리데이션의 목적은 특정한 공정, 방법, 기계 설비 또는 시스템이 미리 설정되어 있는 판정 기준에 맞는 결과를 일관되게 도출한다는 것을 검증하고 이를 문서화하는 것이다. 

 

그렇다면 제조용수 밸리데이션에서의 목적도 미리 설정되어 있는 판정 기준을 검증하고 문서화하는 것이 된다. 여기서 미리 설정되어 있는 판정 기준이란 아래와 같다.

 

 a. 대한민국약전

https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCEKP14/selectEkpPopupList

의약품안전정보포털

* 대한민국약전 의약품 각조 2부, 정제수 시험 기준

 

https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCEKP14/selectEkpPopupList

의약품안전정보포털

* 대한민국약전 의약품 각조 2부, 주사용수 시험 기준

 

 b. 공정서에 기술되어 있는 용수의 품질 기준

약전에서 제시하는 기준은 해당 국가에서 정한 최소 요구사항이므로 필요한 경우 사용 목적에 맞게 기준을 추가할 수도 있다.

 

 

보통 성상, 순도(유기체탄소), 엔도톡신(내독소), Total Aerobic(생균수), 전도율을 기준으로 잡는다.

규제처별 주사용수 기준은 아래 표와 같다.

구분	ISO	KP	USP	EP	WHO
제조 방법	역삼투	초여과, 역삼투, 이온교환, 증류 등	적절한 프로세스	역삼투, 이온교환, 증류 등	증류, 역삼투 등
원료	상수	상수	상수	음용수(약전) ¹	-
TOC	500 ppb 이하	500 ppb 이하	500 ppb 이하	500 ppb 이하	500 ppb 이하
전도도	1.3 μS/cm 이하 (25°C)	2.1 μS/cm 이하 (25°C)	1.3 μS/cm 이하 (25°C)	1.3 μS/cm 이하 (25°C)	-
총 호기성 생균수	10 cfu/mL 이하	10 cfu/mL 이하	10 cfu/mL 이하	10 cfu/mL 이하	10 cfu/mL 이하
엔도톡신	0.25 EU/mL 이하	0.25 EU/mL 이하	0.25 EU/mL 이하	0.25 EU/mL 이하	0.25 EU/mL 이하
질산염	-	-	-	0.2 ppm 이하 ²	-

 ¹. EP에서의 음용수는 단순히 마시는 물이 아니라, 약전에 명시된 기준에 따라 관리된 정제된 물을 의미한다.

 ². 유럽은 지하수를 사용하는 국가인데, 지하수에는 질산염이 포함되어 있어서 관리 기준에 포함되어 있다.

 

 

 2. 제조용수 시스템 설계시 고려 항목

 제조 용수 시스템은 제조, 저장, 분배 시스템으로 나뉜다. 최소한 아래 항목은 고려하여 각 시스템을 설계해야 한다.

 

  a. 공급 원수의 수질

  b. 목적하는 용수의 품질 규격

  c. 요구되는 사용량

  d. 분배 루프의 개수 및 구성

  e. 사용점 위치

  f. 제품 시판하고자하는 해당 국가의 품질 규격

 

 

3. 일반 조건

제조용수 시스템은 기계 기준 제조, 저장, 분배시스템, 사용점으로 나뉘어져있다. 

이를 IQ, OQ 이후 PQ(Phase I, II, III)에서 증명해낸다. 

 

조건에 대한 대략적인 내용은 다음과 같다.

 

a. 사용되는 물의 용도 및 목적에 맞게 설비가 설계, 설치, 운전되어야 한다.

b. Phase I, II : 2~4주간 실시한다. 

c. Phase III : 11개월 이상 실시한다.

d. 순환하지 않는 용수 시스템은 Phase I 실시 후, 매 제품 제조시 마다 사용점에서 전 항목 시험을 실시한다.

e. Phase I: 제조 시스템의 시험항목은 자사에서 정할 수 있으나, 저장/분배 시스템, 사용점에 대한 시험항목은 대한민국약전의 시험 항목 모두를 포함해야 한다. 단, 검체 채취 장소별로 항목 및 주기는 다르게 정할 수 있다.

 f. 기 설치된 제조용수 시스템의 경우 Phase II부터 동시적으로 실시하는 것이 바람직하다.

 g. 대한민국약전 외의 "공정서 및 의약품집 범위지정"에 수재된 시험항목을 따를 수 있다.

* 공정서 및 의약품집 범위지정: 식약처장이 인정하는 공정서

공정서및의약품집범위지정 | 국가법령정보센터 | 행정규칙

 h. 상수를 이용하여 제조용수를 만드는 경우 밸리데이션을 실시해야 한다.

  i. 상수를 세척용수로 사용할 경우 밸리데이션 대상에서 제외할 수 있다.

* Phase I : OQ에서 개발된 전처리 및 제조 시스템의 각 구성요소에 대한 세척 및 살균 방법, 주기 등에 대한 최적화 및 이를 재확인 하기 위한 단계. 각 구성요소의 단위 공정 단계별 및 저장 탱크를 포함한 모든 사용점에서 매일 검체를 채취하여 검사하게 된다. 본 과정을 통해 SOP가 최종 확인 및 승인되어야 한다.

** Phase II : Phase I에서 확인된 작업 범위 내에서 운전되었을 경우 일관된 품질의 용수 및 청정증기를 제조할 수 있다는 것을 확인하기 위한 단계. Phase I과 동일한 검체 지점의 검체 채취, 주기, 기간 등을 사용하여 추가로 2~4주 실시. 본 과정을 통해 Phase I에서 개발된 SOP가 옳다는 것을 증명해야 한다.

*** Phase III : 검체 채취 지점, 주기, 규격 등을 기 규정된 관리 절차에 따르며, 최소 1년 동안 진행함으로써 계절에 따른 원수 품질 변화에도 불구하고 일관된 품질의 제조 용수 및 청정 증기가 제조됨을 확인하는 단계. 각 POU에 대해서 최소 1주에 1회 검체 채취/검사한다. 단, 이 경우 매일 최소 1개 검체 채취/검사함으로 그 경향을 파악할 수 있어야 한다. 

 

유지 보수

 

부품을 교체하거나, 세척, 살균, 윤활유 및 냉각수 보충, 수리 등의 활동

 

  a. 세척 및 살균

  용수 공급 라인, 검체 채취 지점, 사용하지 않는 가지관, 호스 등은 주기적으로 세척 및 살균되어야 한다. 만약 살균을 열수로 실시할 경우 이를 밸리데이션한다. 화학약품이나 공장 스팀 등을 사용할 경우, 화학물질 잔존량에 대한 검사를 실시해야 한다. 살균 주기는 시스템 모니터링 결과 중 미생물 시험 데이터를 활용하여 경보 체계를 설정하며, 미생물 억제 수준이 경고 수준 이내에서 운영될 수 있도록 주기를 설정한다.

특히 정제수는 상온에서 제조, 저장하고 순환하게 되므로, 미생물로 이루어진 바이오필름이 생기기 쉬운데, 이것은 엔도톡신의 원인이 될 수 있다. 그러므로 자주 살균하고, 미생물 모니터링을 하여 사용점에서 미생물학적 품질이 적합하도록 관리해야한다.

 

  b. 표면 안정화 처리 

  스텐 표면을 가공할 경우, 용접을 통해 기 존재하던 피막을 파괴하여, 부식 방지 기능이 훼손된다. 그러므로 금속의 부식 방지 표면을 다시 재생시켜주는  표면 안정화 처리를 한 후 세척을 실시해야 한다. 

* 대표적 표면 안정화 처리: 화학적 처리, 전기화학적 처리, 열처리 

   화학적 처리: 산성 용액이나 특정 화학 물질을 사용하여 표면의 불순물을 제거하고 크롬 산화막 형성을 촉진합니다.

   전기화학적 처리: 전해액 속에서 전기적인 자극을 가하여 표면에 크롬 산화막을 형성하거나 강화합니다.

   열처리: 고온에서 스테인리스 스틸을 처리하여 표면의 결정 구조를 변화시키고 내식성을 향상시킵니다.

 

생물학적제제 등 제조지원설비 밸리데이션 및 유지관리 가이드라인

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제조지원설비 밸리데이션 가이드라인

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간단하게 제조용수 시스템에 대해 알아보았다. 정확한 내용은 첨부된 안내서 및 글에 작성된 참고 자료들을 확인해서 추가로 공부하면 될 것 같다. 

 

끝!